La Fibrosi Cistica (FC) è la malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva più frequente nella razza Caucasica con un’incidenza variabile nelle diverse etnie e nei diversi paesi del mondo: 1:2,000-1:3,000 in Europa centro-settentrionale, 1:3,000 nei bianchi d’America, 1:30,000 in Asia.
Le manifestazioni tipiche della malattia sono l’infezione respiratoria e l’insufficienza pancreatica esocrina con elevata concentrazione di elettroliti nel sudore. Queste sono causate da varianti genetiche del gene che codifica per la proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) sul cromosoma 7. Oltre 2000 varianti sono state finora identificate (www.genet.sickkids.on.ca/cftr), ma non tutte causano FC. Anzi sembra ormai certo che l’espressione di molte di queste varianti sia determinata sia dall’interazione con geni modificatori sia da fattori ambientali. Nel database CFTR2 (https://www.cftr2.org/) è disponibile l’elenco delle varianti genetiche del gene CFTR e la loro determinazione in termini di correlazione genotipo/fenotipo: nell’ultimo aggiornamento 382 varianti genetiche risultano CF-causing e 49 con conseguenze cliniche variabili.
Oggi la fibrosi cistica può manifestarsi fenotipicamente sotto varie forme in un continuum che, partendo dalla forma completa con interessamento polmonare e pancreatico giunge fino a forme monosintomatiche, mono-organo, quali ad esempio l’azoospermia secondaria ad agenesia dei vasi deferenti o di altre porzioni della via seminale (vescicole sminali), generalmente definite CFTR-related disorders. Non va altresì dimenticato che con il diffondersi della diagnosi prenatale e dello screening neonatale molte diagnosi di FC vengono poste in epoca prenatale o neonatale. In quei casi in cui lo screening neonatale mostri discordanze tra dosaggio del tripsinogeno, analisi molecolare e test del sudore porre diagnosi di FC può risultare molto difficile. A questo scopo rimandiamo i lettori al paragrafo 9.2 di questo documento per maggiori approfondimenti. Questi soggetti vengono definiti come CFSPID (screening positivo, diagnosi non conclusiva) e sono in genere monitorati per alcuni anni.
Il test del sudore, validato nel 1959 da Gibson e Cooke, costituisce ancora oggi il gold standard per la diagnosi di FC, in quanto è l’unico test in grado di misurare, in modo riproducibile, il difetto di funzionamento della proteina di membrana CFTR, cioè la elevata concentrazione di ione cloruro nel sudore. Indicazioni per il test del sudore includono:
- fenotipo suggestivo di FC;
- storia familiare di FC;
- screening neonatale per FC positivo;
- fenotipo suggestivo di patologia correlata a FC
ma anche altre condizioni che saranno dettagliate nel testo.
Il Test del Sudore (TS):
- è una prestazione di medicina di laboratorio inclusa, anche in termini normativi oltre che economici, nelle prestazioni SSN dell'area di Patologia Clinica;
- l'esecuzione del TS, fatta salva la fase di stimolazione che deve essere eseguita da personale sanitario autorizzato al contatto/gestione operativa diretto/a del e sul paziente, preferibilmente rappresentato da personale infermieristico opportunamente addestrato o da Dirigente Sanitario di Laboratorio, è di stretta ed assoluta competenza dell'Area di Medicina di Laboratorio, inclusa la funzione di refertazione con annessi commenti interpretativi;
- l'esecuzione in ambito clinico è possibile unicamente previa documentata autorizzazione della competente Direzione dell'Area di Medicina di Laboratorio, che deve assumersi in ogni caso la responsabilità tecnico-professionale e medico-legale della prestazione.
Nella quasi totalità dei pazienti FC con caratteristiche tipiche e varianti genetiche identificate, il test del sudore è diagnostico. Nelle patologie FC correlate e nei soggetti con designazione diagnostica CFSPID il test del sudore può risultare negativo o intermedio (borderline), pertanto non sono pienamente soddisfatti i criteri di diagnosi per la FC. La diagnosi di FC può rimanere incerta in quei pazienti con caratteristiche cliniche suggestive di FC, test del sudore intermedio o negativo e 1 o 2 varianti genetiche non identificate. In questi casi saranno utili per la diagnosi ulteriori studi della funzione della proteina (misura dei potenziali nasali o delle correnti intestinali). Molto raramente il test del sudore è normale in un paziente con varianti genetiche che causano FC.
Data la complessità della diagnosi di FC nei disordini correlati a disfunzione del CFTR e nei CFSPID, SIFC ribadisce attraverso questo documento l’importanza di eseguire il test del sudore in centri/laboratori che hanno consuetudine con questo test, personale dedicato e che opera in stretta collaborazione con centri clinici specializzati nella diagnosi e cura della fibrosi cistica.
I dati di letteratura confermano che con il test del sudore è possibile diagnosticare circa il 98% dei pazienti affetti da FC; eppure, l’1-2% dei pazienti con manifestazioni cliniche suggestive di FC hanno un test del sudore con valori normali o borderline. Inoltre, dai dati di letteratura risulta che il test del sudore, molto dipendente dalla manualità dell’operatore, ha percentuali non accettabili di falsi positivi (fino al 15%) e di falsi negativi (fino al 12%). Per queste ragioni è d’importanza critica che il test del sudore venga eseguito in maniera il più possibile standardizzata, per consentire l’interpretazione clinica dei risultati.